Níveis de evidência

A hierarquia ordena o risco de estar errado

A pirâmide de evidência não classifica estudos por importância nem por dificuldade. Ela ordena por uma pergunta única: dado esse desenho, qual é a chance de o resultado observado não se sustentar? Um experimento em células responde bem a perguntas de mecanismo e mal a perguntas de desfecho; um ensaio clínico grande faz o contrário. Nenhum dos dois é dispensável, e nenhum substitui o outro.

O erro mais comum de leitura é somar. Muitos estudos de nível baixo não se acumulam até formar um estudo de nível alto, porque em geral compartilham a mesma limitação — e uma limitação repetida cem vezes continua sendo uma limitação. Volume de publicação e força de evidência são eixos diferentes.

In vitro: hipótese em tubo

Um experimento in vitro observa células, tecidos ou proteínas isoladas fora do organismo. É onde se demonstra que um composto se liga a um receptor, que ativa uma via de sinalização, que altera a expressão de um gene. Como controle experimental é excelente: as variáveis são poucas e manipuláveis, e o resultado é limpo.

O que falta é o organismo. Não há absorção, distribuição, metabolismo nem excreção; as concentrações usadas frequentemente não são alcançáveis em tecido vivo; não existem sistema imune, circulação, barreiras nem os demais sistemas que reagem ao estímulo. Uma via ativada em placa é uma hipótese bem formulada sobre o que pode acontecer em um ser vivo, e é assim que precisa ser lida.

Modelo animal: por que centenas de artigos em roedores não fecham a conta

O estudo em animais acrescenta o organismo inteiro, e com ele farmacocinética, toxicidade sistêmica e desfechos observáveis. É etapa indispensável e, ao mesmo tempo, a maior fonte de expectativa frustrada da pesquisa farmacológica.

As razões são conhecidas. Sequências de receptor diferem entre espécies, e um composto pode ter afinidade distinta no roedor e na pessoa. O metabolismo difere em velocidade e em rota. Modelos de doença são induzidos artificialmente e reproduzem alguns aspectos da condição humana, não a condição. E roedores de laboratório são geneticamente homogêneos, jovens e mantidos em ambiente controlado, diferente de qualquer população de pacientes.

Some-se a isso o tamanho pequeno das amostras e a alta proporção de resultados positivos nessa literatura. O efeito é direto: um composto com centenas de artigos em roedores e nenhum ensaio em pessoas não é um composto bem evidenciado. É um composto com muita hipótese acumulada e nenhuma resposta sobre desfecho humano — que é justamente a pergunta de quem cogita usá-lo.

Fases 1, 2, 3 e o que vem depois

O estudo em pessoas se organiza em etapas com perguntas diferentes. A fase 1 avalia sobretudo tolerabilidade e comportamento farmacocinético em um número pequeno de participantes, muitas vezes voluntários saudáveis. A fase 2 procura o primeiro sinal de atividade na população-alvo e explora faixas de exposição, ainda com amostras modestas e pouco poder estatístico.

A fase 3 é a que sustenta conclusões de eficácia: amostra grande, comparação com placebo ou com o tratamento padrão, alocação aleatória, cegamento quando possível, e um desfecho principal definido antes de o estudo começar. Essa última cláusula é decisiva. Sem desfecho pré-especificado e protocolo registrado, é possível testar muitas hipóteses e relatar apenas a que deu certo.

Depois do registro, a farmacovigilância continua. Eventos raros e efeitos de uso prolongado tendem a aparecer somente quando a população exposta cresce em ordens de magnitude, e é nessa fase que surgem restrições de bula, novas advertências e, ocasionalmente, retiradas de mercado.

Vale ainda distinguir desfecho substituto de desfecho clínico. Um marcador que se move na direção esperada é uma medida intermediária; que essa mudança se traduza em benefício vivido — menos eventos, mais função, mais tempo — é uma segunda afirmação, que precisa ser medida separadamente e que nem sempre se confirma.

Meta-análise não conserta estudos ruins

Uma revisão sistemática busca, com método declarado e reprodutível, todos os estudos que respondem a uma pergunta; uma meta-análise combina estatisticamente os resultados encontrados. Bem conduzida, é o desenho que mais se aproxima de uma resposta consolidada.

Mas o resultado herda a qualidade das entradas. Combinar doze ensaios pequenos com problemas de desenho não produz a força de um ensaio grande e bem conduzido: produz uma estimativa mais precisa de um número possivelmente enviesado. Também pesa a heterogeneidade — populações, exposições e desfechos distintos agrupados sob o mesmo rótulo. Antes de olhar o resultado, vale ler quais estudos entraram e por quê.

Replicação, viés de publicação e um roteiro de leitura

Dois fenômenos distorcem a literatura de forma sistemática. O viés de publicação faz com que resultados positivos sejam submetidos e aceitos com mais frequência do que resultados nulos, de modo que o conjunto publicado é mais favorável do que o conjunto realizado. E estudos pequenos produzem estimativas instáveis, com efeitos aparentemente grandes que encolhem quando outro grupo tenta repetir o experimento.

Replicação independente é, por isso, mais informativa do que um resultado inicial impressionante. Um achado que ninguém tentou reproduzir, ou que não se sustentou quando alguém tentou, é um achado em aberto — não um fato.

Um roteiro que serve para qualquer alegação: quem foi estudado e quantos; o que exatamente foi medido, e por quanto tempo; comparado com o quê; o estudo foi registrado com desfecho definido antes; quem financiou e quem analisou os dados; alguém reproduziu; e a publicação passou por revisão por pares ou é um preprint. Se não há estudo identificável por trás da frase, o roteiro para na primeira pergunta, e isso já é a resposta.

Por fim, uma ressalva simétrica: dizer que a evidência é fraca não é dizer que o composto não funciona. É dizer que ninguém sabe ainda, e que a incerteza é a informação disponível. Onde este texto faria uma citação, a orientação é a mesma que damos ao leitor: vá à literatura primária e leia o estudo, não o resumo do resumo.